第八章 臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評價(jià)
臨床診斷試驗(yàn)(diagnostic test)是指臨床上用于某種疾病診斷的診斷方法。廣義上講，臨床診斷試驗(yàn)不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查、影像診斷和儀器診斷，也包括一些病史及臨床檢查提供的資料。臨床診斷試驗(yàn)的性能評價(jià)內(nèi)容包括技術(shù)性能評價(jià)、診斷性能評價(jià)、臨床效應(yīng)評價(jià)和經(jīng)濟(jì)效益評價(jià)。診斷性能評價(jià)的方法是基于有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，對某種疾病的診斷方法進(jìn)行評價(jià)的臨床試驗(yàn)。它側(cè)重于對一種新的診斷方法，包括癥狀、體征、檢查和檢驗(yàn)等進(jìn)行評價(jià)。
臨床生化診斷試驗(yàn)是指臨床生化實(shí)驗(yàn)室中用于某種疾病診斷、篩查和監(jiān)測的檢查方法或項(xiàng)目。臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評價(jià)，不同于技術(shù)性能的方法學(xué)評價(jià)，它以流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，評價(jià)某種臨床診斷試驗(yàn)在某種疾病診斷方面的診斷價(jià)值。
定性診斷試驗(yàn)的結(jié)果和患某病的情況之間可能出現(xiàn)四種關(guān)系：真陽性(True positive，TP)指經(jīng)試驗(yàn)而被正確分類的患者的數(shù)目。假陽性(False positive，F(xiàn)P)指經(jīng)試驗(yàn)而被錯(cuò)誤分類的非患者的數(shù)目。真陰性(True negative，TN)指經(jīng)試驗(yàn)而被正確分類的非患者的數(shù)目。假陰性(False negative，F(xiàn)N)指經(jīng)試驗(yàn)而被錯(cuò)誤分類的患者的數(shù)目。
臨床診斷試驗(yàn)的診斷性能評價(jià)的層次包括：診斷試驗(yàn)對疾病診斷的準(zhǔn)確性、有效性和可靠性;以及數(shù)據(jù)結(jié)果解釋的合理性。
一、臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評價(jià)指標(biāo)
(一)臨床生化診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性評價(jià)指標(biāo)
準(zhǔn)確性(accuracy，AC)，又稱真實(shí)性(validity)是診斷試驗(yàn)測量值與實(shí)際值的符合程度，即判斷受試者有病與無病的能力。
1.靈敏度(sensitivity, Sen)又稱敏感性、真陽性率(True positive rate，TPR)，指在患病者中，應(yīng)用該診斷試驗(yàn)檢查得到陽性結(jié)果的百分比。靈敏度反映診斷試驗(yàn)正確地識別患病者的能力, 該值愈大愈好。
2.特異度(specificity, Spe)又稱特異性、真陰性率(True negative rate，TNR)，指在非某病者中，應(yīng)用該試驗(yàn)獲得陰性結(jié)果的百分比。特異度反映診斷試驗(yàn)正確地鑒別非患者的能力，該值愈大愈好。
3.漏診率和誤診率是與靈敏度和特異度互補(bǔ)的兩個(gè)指標(biāo)。漏診率(β)，又稱假陰性率(False negative rate，F(xiàn)NR)。反映將患者診斷錯(cuò)誤的概率，該值愈小愈好。誤診率(α)，又稱假陽性率(False positive rate，F(xiàn)PR)。反映將非患者診斷錯(cuò)誤的概率，該值愈小愈好。
4.診斷準(zhǔn)確度(accuracy，AC)又稱總符合率、診斷效率(diagnostic efficiency，DF)，是指在患病和非患病者中，用診斷試驗(yàn)?zāi)軠?zhǔn)確劃分患者和非患病者的百分比。反映診斷試驗(yàn)正確診斷患者與非患者的能力。
5.準(zhǔn)確性評價(jià)指標(biāo)之間的關(guān)系。由于靈敏度與漏診率、特異性與誤診率存在互補(bǔ)關(guān)系，漏診率和誤診率可以通過靈敏度與特異度體現(xiàn)出來并求得，因此，靈敏度與特異度是評價(jià)一項(xiàng)診斷試驗(yàn)真實(shí)性的兩個(gè)基本指標(biāo)。
(二)臨床生化診斷試驗(yàn)的有效性評價(jià)指標(biāo)
臨床醫(yī)師對就診者可能患何種病的初步印象的量化指標(biāo)，稱為驗(yàn)前概率(pretest probability)，驗(yàn)前概率的大小在總體上必須符合該病的流行率，因此，在進(jìn)行計(jì)算時(shí)，驗(yàn)前概率等于該病的流行率。結(jié)合診斷試驗(yàn)的結(jié)果，得出就診者患病可能性大小的估計(jì)稱之為驗(yàn)后概率(post test probability)，也稱為預(yù)測值。
1.預(yù)測值(predictive value,PV)也稱預(yù)告值或診斷價(jià)值，包括陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，分別表示診斷試驗(yàn)結(jié)果確定或排除某種疾病存在與否的診斷概率。預(yù)測值受流行率的影響，不同流行率的人群中疾病的預(yù)告值不同。
(1)陽性預(yù)測值(positive predictive value，PPV或+PV)表示在診斷試驗(yàn)結(jié)果為陽性的人數(shù)中，真正患病者所占的百分率，即試驗(yàn)結(jié)果陽性者屬于真病例的概率。也叫患病的試驗(yàn)后可能性。
(2)陰性預(yù)測值(negative predictive value，NPV或-PV)表示在診斷試驗(yàn)結(jié)果為陰性的人中，非患病者所占的百分率，即試驗(yàn)結(jié)果陰性者屬于非病例的概率。也叫非患病的試驗(yàn)后可能性。
(3)流行率(Prevalence,P)表示在受檢對象的總?cè)藬?shù)中，真正患病者所占的百分率，也叫患病的試驗(yàn)前可能性或患病率。
2.驗(yàn)后概率較之驗(yàn)前概率的符合程度和變化方向取決于診斷試驗(yàn)的特性，表征這種特性的量化指標(biāo)稱為似然比(likelihood ratio ,LR)。似然比又稱擬然比，是診斷試驗(yàn)結(jié)果的某一特定水平在患病者中出現(xiàn)的可能性與在未患病者中出現(xiàn)的可能之比。擬然比性質(zhì)穩(wěn)定，不因流行率的改變而改變。
(1)陽性似然比(positive likelihood ratio,+LR或LR(+))是指用診斷試驗(yàn)檢測患病人群的陽性率與非患病人群的陽性率之間的比值，即真陽性率與假陽性率之比。可用以描述診斷試驗(yàn)陽性時(shí)，患病與不患病的機(jī)會比。LR(+)提示正確判斷為陽性的可能性是錯(cuò)誤判斷為陽性的可能性的倍數(shù)。LR(+)數(shù)值越大，提示能夠確診患有該病的可能性越大。
(2)陰性似然比(negative lidelihood ratio,-LR或LR(-))是指用診斷試驗(yàn)檢測患病人群中的陰性率與非患病人群的陰性率之間的比值，即假陰性率與真陰性率之比。可用以描述診斷試驗(yàn)陰性時(shí)，患病與不患病的機(jī)會比。LR(-)提示錯(cuò)誤判斷為陰性的可能性是正確判斷為陰性的可能性的倍數(shù)。LR(-)數(shù)值越小，提示能夠否定患有該病的可能性越大。
(三)臨床生化診斷試驗(yàn)的可靠性評價(jià)指標(biāo)
診斷試驗(yàn)的可靠性(reliability)，又稱重復(fù)性(repeatability)、精密度(precision)，是診斷試驗(yàn)在完全相同的條件下進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)得到相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。理想的診斷試驗(yàn)應(yīng)有較好的可靠性。對一項(xiàng)診斷試驗(yàn)或方法的可靠性可以用變異系數(shù)或符合率來表示。
1.評價(jià)計(jì)量資料精密度的指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)等。用變異系數(shù)則有利于相互比較。變異系數(shù)愈小，表示可重復(fù)性愈好。評價(jià)計(jì)數(shù)資料可靠性的指標(biāo)為總復(fù)合率、Kappa指數(shù)等。方法是用同一診斷試驗(yàn)方法對同一批受檢對象進(jìn)行重復(fù)檢測，將檢測結(jié)果列四格表，然后用上述公式計(jì)算總復(fù)合率、Kappa指數(shù)等指標(biāo)，進(jìn)行可靠性評價(jià)。總符合率愈高，試驗(yàn)的可靠性愈好。
2.影響診斷實(shí)驗(yàn)可靠性的因素主要是生物學(xué)變異和測量變異，后者包括觀察者的變異和試驗(yàn)方法差異。減少影響可靠性的方法是臨床診斷試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化，觀察者的嚴(yán)格訓(xùn)練等。
(四)準(zhǔn)確性和可靠性之間的相互關(guān)系
真實(shí)性與可靠性不是必定相關(guān)，因此，在評價(jià)診斷試驗(yàn)時(shí)兩類指標(biāo)均不可忽視。真實(shí)性與重復(fù)性的關(guān)系有四種情況：真實(shí)性與重復(fù)性都好，真實(shí)性好但重復(fù)性差，真實(shí)性差但重復(fù)性好，真實(shí)性與重復(fù)性都差。
二、參考值與醫(yī)學(xué)決定水平
(一)參考值
在臨床生化檢驗(yàn)中，欲判斷一個(gè)檢測結(jié)果(觀察值)是正常還是異常，通常需要一個(gè)參照標(biāo)準(zhǔn)。
1.參考值與參考范圍的概念是指對某一規(guī)定人群進(jìn)行抽樣測定，由此得到的均數(shù)值及分布范圍，它只能作為它所代表人群的判斷參考標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)制定參考值的標(biāo)本來源，參考值及參考范圍有個(gè)體參考值及參考范圍與群體參考值及參考范圍兩種類型。個(gè)體參考范圍代表生物個(gè)體內(nèi)變異，而群體參考范圍反映生物個(gè)體間變異。
2.參考值的建立系指在一個(gè)地區(qū)的健康人群中，規(guī)定若干條規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，從參考總體中抽取一定數(shù)量的參考個(gè)體進(jìn)行調(diào)查測定，將測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，求出均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(S)，通常將 定為參考值，將95%的分布區(qū)間定為參考范圍(正態(tài)分布以 ±2S表示，非正態(tài)分布用百分位數(shù)表示)。參考值的建立包括參考個(gè)體、參考總體、參考樣本、參考值、參考值分布、參考限、參考值范圍等。
3.研究參考值及其范圍應(yīng)著重考慮如何保證樣本的代表性和可用性。主要注意事項(xiàng)：①正確選擇受檢對象;②合理規(guī)定參考人群的條件;③保證一定數(shù)量的受檢人數(shù);④測定方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。⑤根據(jù)專業(yè)知識確定單、雙側(cè)位界，嚴(yán)格按照統(tǒng)計(jì)要求進(jìn)行測定結(jié)果的處理。
(二)分界值
分界值(cut off value)又稱閾值、臨界值、鑒別值、指定值等，指劃分診斷試驗(yàn)結(jié)果正常與異常的界值。即根據(jù)不同的目的，研究健康(或稱非病理的)與病理的分界水平。分界值的選擇方法一般是先初步確定幾個(gè)分界值，分別計(jì)算真陽性、真陰性、假陽性、假陰性數(shù)值，進(jìn)一步計(jì)算診斷敏感性、診斷特異性等指標(biāo)，最后根據(jù)早期診斷、療效觀察、流行病學(xué)調(diào)查等各種不同目的確定分界值。
(三)醫(yī)學(xué)決定水平
醫(yī)學(xué)決定水平是臨床按照不同病情給予不同處理的指標(biāo)閾值。它不同于一般所謂的分界值(高限或低限)，同一試驗(yàn)可以定幾個(gè)醫(yī)學(xué)決定水平。檢查所得數(shù)據(jù)高于或低于某個(gè)醫(yī)學(xué)決定水平時(shí)，醫(yī)生應(yīng)采取對策。一個(gè)診斷試驗(yàn)一般確定三個(gè)決定水平：①提示需要制定進(jìn)一步檢查計(jì)劃的閾值，相當(dāng)于待診值;②提示需要采取治療措施的界值，相當(dāng)于確診值;③提示預(yù)后或需要緊急處理的界值。另外，有些指標(biāo)還應(yīng)設(shè)置危急值(Panic Values)。危急值是累積臨床的經(jīng)驗(yàn)而得的，它不可能用參考值估出。危急值是指需要立即采取臨床干預(yù)的測定值。
醫(yī)學(xué)決定水平的制定不但要根據(jù)健康人群參考值，也要根據(jù)無關(guān)疾病患者的參考值及有關(guān)疾病患者分型，分期的測定值，同時(shí)還要考慮文獻(xiàn)資料及聽取對實(shí)驗(yàn)診斷有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的意見。
三、受試者工作特征曲線
(一)ROC曲線的概念
受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC曲線)，最初用于評價(jià)雷達(dá)性能，又稱為接收者操作特性曲線。ROC曲線是根據(jù)一系列不同的二分類方式(分界值或決定閾)，以真陽性率(靈敏度)為縱坐標(biāo)，假陽性率(1-特異度)為橫坐標(biāo)繪制的曲線。
傳統(tǒng)的診斷試驗(yàn)評價(jià)方法有一個(gè)共同的特點(diǎn)，必須將試驗(yàn)結(jié)果分為兩類，再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ROC曲線的評價(jià)方法與傳統(tǒng)的評價(jià)方法不同，無須此限制，而是根據(jù)實(shí)際情況，允許有中間狀態(tài)，可以把試驗(yàn)結(jié)果劃分為多個(gè)有序分類，如正常、大致正常、可疑、大致異常和異常五個(gè)等級再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因此，ROC曲線評價(jià)方法適用的范圍更為廣泛。
(二)ROC曲線的主要作用
1.ROC曲線能很容易地查出任意界限值時(shí)的對疾病的識別能力。
2.選擇最佳的診斷界限值。ROC曲線越靠近左上角,試驗(yàn)的準(zhǔn)確性就越高。最靠近左上角的ROC曲線的點(diǎn)是錯(cuò)誤最少的最好閾值，其假陽性和假陰性的總數(shù)最少。
3.兩種或兩種以上不同診斷試驗(yàn)對疾病識別能力的比較。在對同一種疾病的兩種或兩種以上診斷方法進(jìn)行比較時(shí)，可將各試驗(yàn)的ROC曲線繪制到同一坐標(biāo)中，以直觀地鑒別優(yōu)劣，靠近左上角的ROC曲線所代表的受試者工作最準(zhǔn)確。亦可通過分別計(jì)算各個(gè)試驗(yàn)的ROC曲線下的面積(AUC)進(jìn)行比較，哪一種試驗(yàn)的AUC最大，則哪一種試驗(yàn)的診斷價(jià)值最佳。
(三)ROC曲線分析的主要步驟
1.ROC曲線繪制。依據(jù)專業(yè)知識，對疾病組和參照組測定結(jié)果進(jìn)行分析，確定測定值的上下限、組距以及截?cái)帱c(diǎn)(cut-off point)，按選擇的組距間隔列出累積頻數(shù)分布表，分別計(jì)算出所有截?cái)帱c(diǎn)的敏感性、特異性和假陽性率(1-特異性)。以敏感性為縱坐標(biāo)代表真陽性率，(1-特異性)為橫坐標(biāo)代表假陽性率，作圖繪成ROC曲線。
2.ROC曲線評價(jià)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算。ROC曲線下的面積值在1.0和0.5之間。在AUC>0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。AUC在0.5～0.7時(shí)有較低準(zhǔn)確性，AUC在0.7～0.9時(shí)有一定準(zhǔn)確性，AUC在0.9以上時(shí)有較高準(zhǔn)確性。AUC=0.5時(shí)，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價(jià)值。AUC<0.5不符合真實(shí)情況，在實(shí)際中極少出現(xiàn)。
3.兩種診斷方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。兩種診斷方法的比較時(shí)，根據(jù)不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可采用以下兩種方法：①當(dāng)兩種診斷方法分別在不同受試者身上進(jìn)行時(shí)，采用成組比較法。②如果兩種診斷方法在同一受試者身上進(jìn)行時(shí)，采用配對比較法。
(四)ROC曲線的優(yōu)點(diǎn)
該方法簡單、直觀，通過圖示可觀察分析方法的臨床準(zhǔn)確性，并可用肉眼作出判斷。ROC曲線將靈敏度與特異性以圖示方法結(jié)合在一起，可準(zhǔn)確反映某分析方法特異性和敏感性的關(guān)系，是試驗(yàn)準(zhǔn)確性的綜合代表。ROC曲線不固定分類界值，允許中間狀態(tài)存在，利于使用者結(jié)合專業(yè)知識，權(quán)衡漏診與誤診的影響，選擇一更佳截?cái)帱c(diǎn)作為診斷參考值。提供不同試驗(yàn)之間在共同標(biāo)尺下的直觀的比較,ROC曲線越凸越近左上角表明其診斷價(jià)值越大，利于不同指標(biāo)間的比較。曲線下面積可評價(jià)診斷準(zhǔn)確性。
四、診斷試驗(yàn)診斷性能的評價(jià)方法
(一)診斷試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)評價(jià)方法
1.醫(yī)學(xué)診斷試驗(yàn)臨床應(yīng)用價(jià)值評定的基本方法是將待評價(jià)的診斷試驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)診斷方法檢測相同的受檢測對象，并進(jìn)行盲法比較。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果將受檢測對象分成病例組(患病組)和非病例組(對照組)，依據(jù)待評價(jià)的診斷試驗(yàn)得出陽性和陰性結(jié)果并匯入四格表中，然后對診斷試驗(yàn)的真實(shí)性進(jìn)行評價(jià)。試驗(yàn)可能出現(xiàn)四種結(jié)果：真陽性和真陰性的試驗(yàn)結(jié)果是正確的，假陽性和假陰性的試驗(yàn)結(jié)果是錯(cuò)誤的。
2.診斷試驗(yàn)評價(jià)研究的設(shè)計(jì)包括以下方面：①診斷標(biāo)準(zhǔn);②研究對象。③測量。④資料整理與分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)必須是金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard)，金標(biāo)準(zhǔn)指當(dāng)前國內(nèi)外公認(rèn)的、診斷某種疾病最可靠的、在臨床上能獲得的肯定結(jié)論的方法。研究對象選擇的關(guān)鍵是選擇的研究對象要能代表目標(biāo)人群，即診斷試驗(yàn)檢查對象總體。根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)，用于評價(jià)診斷試驗(yàn)的受試對象將被分為病例組和對照組。診斷試驗(yàn)需要有足夠的樣本含量。病例組或?qū)φ战M的樣本含量可用公式計(jì)算法或查表法估計(jì)。測量方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。所謂標(biāo)準(zhǔn)化指要有具體的規(guī)定、明確的標(biāo)準(zhǔn)，如詳細(xì)描述診斷方法及材料等。均衡性指兩種診斷方法或兩組之間應(yīng)該在基礎(chǔ)參數(shù)、實(shí)驗(yàn)條件各方面均衡一致，才有可比性。如受試對象的基礎(chǔ)參數(shù)指種屬、性別、年齡、體重、血壓等。當(dāng)樣本數(shù)目很大時(shí)，只要嚴(yán)格按照隨機(jī)化方法抽樣及分組，即可大體做到均衡。當(dāng)樣本數(shù)目很小時(shí)，則要求提高樣本的均一性和采用配對分配或多組分配的隨機(jī)方法。
(二)診斷試驗(yàn)的評價(jià)原則
從總體來說，一種新診斷試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)滿足科學(xué)性，先進(jìn)性與實(shí)用性的要求。科學(xué)性指從診斷試驗(yàn)的研究方法上評價(jià)其真實(shí)性的問題，即試驗(yàn)本身的確能真實(shí)地反映疾病的本質(zhì)或病理過程。先進(jìn)性要求新試驗(yàn)本身與原試驗(yàn)相比應(yīng)在某項(xiàng)或某些方面具有優(yōu)越性;敏感度與特異度是最基本的比較指標(biāo)，理想的情況是二者均有所提高。實(shí)用性就是要求新試驗(yàn)比原試驗(yàn)在某項(xiàng)或某些方面更易于推廣應(yīng)用。包括儀器設(shè)備、試劑的費(fèi)用大小、來源、操作難度及效率、效益、效能、副作用、對病人的危險(xiǎn)性、病人的依從性等也應(yīng)列為評價(jià)實(shí)用(可行)性的指標(biāo)。
(三)提高臨床診斷效率的方法
選擇高患病率的人群，提高陽性預(yù)告值。通常聯(lián)合使用兩種或更多種的試驗(yàn)來提高診斷敏感性或診斷特異性。
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