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膿毒性休克通常由在醫院內獲得的革蘭氏陰性桿菌引起，常好發于免疫抑制或患有慢性病的病人。但約有1/3的病人可由革蘭氏陽性球菌和念珠菌引起。由葡萄球菌毒素引起的休克稱為中毒性休克，這種情況多見于年輕婦女。

膿毒性休克的好發因素有糖尿病，肝硬化，白細胞減少狀態，特別是同時存在腫瘤或接受細胞毒性藥物治療的病人；尿路，膽道或胃腸道感染史；有創性內置物包括導管，引流管和其他異物；以前用過抗生素，皮質類固醇治療或人工呼吸裝置的病人。膿毒性休克在新生兒，35歲以上的病人，孕婦或由原發病所致的嚴重免疫受損者或醫源性治療并發癥的病人中較為常見。

有關膿毒性休克的發病機制尚未完全闡明，由感染細菌產生的細菌毒素可促發復雜的免疫反應，除內毒素（革蘭氏陰性腸桿菌細胞壁釋放的脂多糖中的類脂組分）外，還有大量介質，包括腫瘤壞死因子，白三烯，脂氧合酶，組織胺，緩激肽，5-羥色胺和白細胞介素-2等均參與發病機制。

最初的變化為動脈和小動脈擴張，周圍動脈阻力下降，心排出量正常或增加。當心率加快時，射血分數可能下降。后來心排出量可減少，周圍阻力可增加。盡管心排出量增加，但血液流入毛細血管進行交換的功能受損，重要物質，特別是氧的供應和二氧化碳及廢物的清除減少，這種灌注的下降使腎及腦特別受到影響，進而引起一個或多個臟器衰竭。最后導致心排出量減少而出現典型的休克特征。